@PHDTHESIS{ 2025:23369778,
 	title = {Papel do WT161, inibidor específico da hdac6, sobre a progressão tumoral e instabilidade cromossômica em glioblastoma},
 	year = {2025},
 	url = "https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2654",
 	abstract = "O Glioblastoma (GBM) é considerado a forma mais agressiva e comum de tumores cerebrais
 em adultos, e de pior prognóstico com uma sobrevida média de cerca de quinze meses.
 Atualmente, o tratamento do GBM envolve ressecção cirúrgica seguido por radioterapia
 concomitante à administração de temozolomida (TMZ), porém a heterogeneidade genética e
 celular e/ou a falha das vias de reparo de DNA nesse tipo tumoral conferem elevada resistência
 ao quimioterápico. Dessa forma, faz-se necessário o aprimoramento das estratégias das terapias
 convencionais. O controle epigenético aberrante é um evento precoce da progressão tumoral,
 na qual a enzima histona desacetilase 6 (HDAC6) desempenha um papel crucial modulando a
 função de proteínas histônicas, além de proteínas não histônicas e fatores de transcrição tais
 como E2F, p53, c-Myc, NF-κB. Nesse contexto, surgem os inibidores de HDAC6 como
 possíveis agentes antitumorais, por exemplo o composto WT161, cujo potencial
 antiproliferativo tem sido evidenciado em alguns tipos de câncer, como retinoblastoma,
 osteosarcoma, mieloma múltiplo e câncer de mama. Assim, a presente pesquisa busca investigar
 a ação antitumoral de WT161 de forma isolada ou combinada com TMZ sobre a progressão
 tumoral e instabilidade cromossômica (CIN) em linhagens celulares de GBM, U251, U87
 (sensíveis à TMZ) e T98G (resistente à TMZ). A avaliação da eficiência antiproliferativa de
 WT161 se deu utilizando o ensaio com MTT. Na análise de combinação de drogas foram
 empregadas diferentes estratégias de administração (simultânea e sequencial), baseadas no
 método de Chou-Talalay. WT161 diminuiu significativamente a proliferação celular das
 linhagens de GBM de forma isolada, e de forma sinérgica, quando combinado de forma
 simultânea com TMZ, para todas as células investigadas. Os ensaios de clonogenicidade
 mostraram que a capacidade das células formarem colônias foi eficientemente inibida pelo
 tratamento. De forma interessante, esses resultados ainda foram corroborados em modelos de
 cultura tridimensional (3D) das células U251 e T98G. Além disso, WT161 provocou apoptose
 e parada do ciclo celular na fase G2/M, além de reduzir significativamente a atividade
 migratória (2D e 3D) e invasiva das linhagens de GBM. Esses dados foram acompanhados com
 o aumento da expressão da proteína α-tubulina acetilada comprovando a efetiva inibição de
 HDAC6, aumento da clivagem da proteína marcadora de apoptose PARP e redução dos níveis
 de β-catenina, após exposição a WT161. Desde o ponto de vista cromossômico, WT161 induziu
 aumento significativo da quantidade de micronúcleos, pontes nucleoplasmáticas, metáfases
 desalinhadas e fusos multipolares, além de promover aneuploidia nas células T98G,
 identificados pelo ensaio de micronúcleos com bloqueio de citocinese, ensaio de erros
 mitóticos, e hibridização in situ por fluorescência (FISH), demonstrando o aumento da CIN
 dessas células após inibição de HDAC6. Finalmente, WT161 alterou a dinâmica metabólica da
 linhagem T98G. Destacamos assim, o importante papel biológico de HDAC6 sobre o fenótipo
 neoplásico, afetando especialmente os perfis de progressão tumoral e CIN, e apontamos o
 potencial terapêutico de WT161 como promissor agente anti-GBM.",
 	publisher = {Universidade Federal de Alfenas},
 	scholl = {Programa de Pós-Graduação em Biociências Aplicada à Saúde},
 	note = {Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação}
}