@PHDTHESIS{ 2021:1140090227,
 	title = {Síntese e avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi de novos derivados de licarina A: estudos in silico, in vitro e in vivo},
 	year = {2021},
 	url = "https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1960",
 	abstract = "A Doença de Chagas, doença tropical negligenciada, afeta principalmente a América
 Latina e é causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, o qual vive e se
 reproduz em diversas células e tecidos. Os sinais e sintomas dessa doença são
 bastante variáveis, sendo caracterizada por possuir uma fase aguda e uma fase
 crônica, esta última relacionada aos efeitos mais graves da doença, levando a sérias
 complicações e frequentemente ao óbito. Os fármacos para o tratamento da doença
 são escassos, sendo o benznidazol o de escolha, o qual atua principalmente na fase
 aguda e apresenta efeitos adversos significativos. Nesse sentido, a necessidade de
 descoberta de novos fármacos tripanocidas é imperativa e os produtos naturais são
 fontes potenciais nesse contexto. Neolignanas são metabólitos secundários
 encontradas em determinadas espécies vegetais e um de seus representantes, a
 licarina A, exerce diversas atividades biológicas já bem relatadas, entre elas a
 tripanocida. Desta forma, representa substância promissora como ponto de partida
 para o desenvolvimento de agentes tripanocidas otimizados. Tendo isso em vista,
 objetivou-se com este trabalho a síntese e avaliação biológica de derivados da
 licarina A, com vistas à descoberta de produtos tripanocidas mais ativos e menos
 tóxicos que ela, a fim de se colaborar com a descoberta de novo agente contra o T.
 cruzi. A licarina A foi obtida por método biossintético empregando isoeugenol, água
 de coco (Cocos nucifera L.) e peróxido de hidrogênio. Na sequência, realizaram-se
 modificações estruturais direcionadas majoritariamente à hidroxila fenólica da
 licarina A (via reações de eterificação) e à sua cadeia propenílica (via reações de
 oxidação). Os produtos finais foram obtidos com rendimentos adequados aos
 objetivos do trabalho e foram caracterizados pelos métodos espectroscópicos e
 espectrométricos usuais. Na sequência, foram submetidos à avaliação in vitro de
 seu potencial tripanocida contra diferentes formas evolutivas do parasita, além de
 citotoxicidade em células Vero ® . Apenas a licarina A e os derivados com alteração na
 cadeia propenílica tiveram resultados relevantes no ensaio anti-epimastigota e, por
 isso seguiram para a avaliação contra formas amastigotas e tripomastigotas. Nestes
 ensaios, o destaque foi para o derivado di-hidroxilado DL07, o qual apresentou valor
 de CI 50 de 1,23 µg.mL -1 contra as formas amastigotas. Frente a estes resultados,
 esse composto e a licarina A, a título de comparação, seguiram para ensaios in vivo
 em camundongos previamente infectados com T. cruzi, nos quais foi possível notar
 
 importante redução da parasitemia nos animais tratados com DL07 na dosagem de
 100 mg.kg -1 . Além desse efeito antiparasitário in vivo, observou-se maior sobrevida
 dos animais tratados com DL07 que com aqueles submetidos à licarina A, indicando
 sua menor toxicidade em relação ao precursor. Adicionalmente, foram realizados
 estudos de ancoragem molecular das substâncias sintetizadas com a enzima
 tripanotiona redutase, um alvo molecular importante na busca de novos agentes
 contra o T. cruzi e verificou-se que DL07 foi o composto que apresentou interação
 mais estável com a enzima. Os resultados computacionais obtidos mostraram que a
 presença de uma cadeia lateral di-hidroxilada em vez do grupo propenílico e do
 grupo 4-cloro benzílico como substituinte no fenol da licarina A são pontos
 importantes para interação com o sítio ativo da enzima em estudo. Estudos
 computacionais adicionais de previsão de propriedades físico-químicas e
 farmacocinéticas ainda apontaram que o derivado DL07 possui uma boa
 probabilidade de ser absorvido pelo trato gastrointestinal e não atravessar a barreira
 hematoencefálica, além de não possuir nenhuma região de sua estrutura que tenha
 impacto negativo para a atividade. Com isso, constatou-se com este estudo que o
 derivado di-hidroxilado DL07 é superior à licarina A como agente tripanocida, assim
 como no quesito segurança. Associado aos bons perfis de interação in silico com a
 tripanotiona redutase e de propriedades físico-químicas e farmacocinéticas,
 defende-se DL07 como um excelente protótipo para explorações químico-medicinais
 futuras com vistas à descoberta de novos candidatos a fármacos tripanocidas.",
 	publisher = {Universidade Federal de Alfenas},
 	scholl = {Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas},
 	note = {Faculdade de Ciências Farmacêuticas}
}