Impact of sesquiterpene lactones on the cutaneous inflammatory response. A systematic review, in silico, in vitro and in vivo integrated approach.

Abstract

As lactonas sesquiterpênicas (LS) são moléculas potencialmente úteis para o desenho de medicamentos anti-inflamatórios. No entanto, reações de hipersensibilidade cutânea são indicadas como limitações para o uso terapêutico de LS. Além disso, a aplicabilidade antiinflamatória dessas moléculas permanece subestimada, uma vez que o seu impacto na nocicepção inflamatória e no reparo tecidual é negligenciado. Portanto, inicialmente desenvolvemos uma revisão sistemática que investigou o impacto de SL na pele e em células relacionadas à pele. Em seguida, investigamos o impacto da tagitinina F (TAG-F) sobre macrófagos estimulados por LPS, edema de pata induzido por carragenina e hiperalgesia mecânica, bem como em feridas excisionais de pele em camundongos. Trinta estudos e quarenta e nove LS foram revisados. Estudos in vivo indicaram que a maioria das LS causam dermatite associadas a edema, eritema e infiltrado inflamatório. Por outro lado, evidências in vitro indicaram um efeito anti-inflamatório dose-dependente de LS, o qual foi principalmente associado a inibição de NF-κB, citocinas, 5-lipoxigenase (5-LOX) e cicloxigenase-2 (COX-2) em queratinócitos, fibroblastos e células envolvidas na resposta imunológica cutânea. Na docagem molecular, foram identificados diferentes graus de afinidade entre LS e as enzimas 5- LOX, COX-2, MMP-1, 2 e 9. A evidência atual apoia os efeitos imunomoduladores cutâneos das LS. Embora estudos in vitro e in vivo indiquem efeitos anti- ou pró-inflamatórios opostos, essa contradição exibe um componente dose-dependente. Em nosso estudo experimental, macrófagos RAW 264.7 em cultura foram desafiados com LPS e tratados com TAG-F (10, 50, 100, 500 μM). A pata de camundongos BALB/c foi injetada com carragenina e tratada com TAG-F a 0,5% e 1%. Feridas excisionais também foram produzidas em camundongos BALB/c e tratadas com 0,5% e 1% de TAG-F durante 7 dias. Nossos resultados indicaram que TAG-F provocou inibição dose-dependente da atividade da 5-LOX, COX 1 e 2, metaloproteinases da matriz 1 e 2, além de atenuar a produção de prostaglandina E2, leucotrieno B4 e fator de necrose tumoral-α em ambos os modelos in vitro e in vivo. In vivo, TAG-F atenuou o edema de pata induzido por carragenina e a hiperalgesia mecânica em camundongos. Em ferida excisional de pele, TAG-F reduziu a infiltração de neutrófilos e macrófagos e estimulou a deposição de colágeno no tecido cicatricial, acelerando a maturação do tecido. Nossos achados indicaram que o efeito anti-inflamatório do TAG-F é mais abrangente do que previamente sugerido, exercendo um impacto significativo no controle da dor inflamatória e na modulação de processos metabólicos centrais ligados à cicatrização de feridas na pele.