Exportar este item: EndNote BibTex

Use este identificador para citar ou linkar para este item: https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1539
Tipo do documento: Tese
Título: Síntese e avaliação farmacológica de novos ligantes multialvo visando ao tratamento de doenças neurodegenerativas
Autor: CRISTANCHO ORTIZ, Cindy Juliet
Primeiro orientador: VIEGAS JÚNIOR, Cláudio
Primeiro coorientador: GONTIJO, Vanessa Silva
Primeiro membro da banca: FRANCO, Lucas Lopardi
Segundo membro da banca: SCHERRER, Sérgio
Terceiro membro da banca: KUMMERLE, Arthur
Quarto membro da banca: CERON, Carla Speroni
Resumo: O termo "Doenças neurodegenerativas" (DNs) engloba uma série de doenças que afetam principalmente os neurônios do encéfalo humano, principais componentes do sistema nervoso central. Quando danificados geram um conjunto de danos neurológicos progressivos, levando a problemas com o movimento, demência, perda da memória, morte neuronal etc. As três principais DNs são a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a doença de Huntington. Hoje em dia, os tratamentos farmacológicos utilizados visam unicamente tratar a sintomatologia característica de cada doença, porém o tratamento é ineficiente, devido ao caráter multifatorial que inclui estresse oxidativo (EO), neuroinflamação e proteotoxicidade. Nesse contexto, o desenvolvimento de um tratamento que abrange todos os fatores envolvidos nas DNs é uma prioridade médica e socioeconômica. Este trabalho teve como objetivos o planejamento racional, síntese, caracterização e avaliação farmacológica de três séries de compostos inspirados nas propriedades do donepezil (1), da curcumina (2) e da talidomida (3). Nas séries se caracterizam por serem constituídas por híbridos moleculares a partir dos compostos padrão unidos por um espaçador hidrazídico ou uma amida. Das 40 substâncias sintetizadas 4 foram inibidores colinesterásicos, com destaque para PQM-189, PQM-263 e PQM-266, inibidores seletivos da Acetilcolinesterase (AChE) (CI50 de 3,15, 13,04 e 9,19 μM, respectivamente) e PQM-272 inibidor seletivo de Butirilcolinesterase (BuChE) (CI50 de 11,94 μM). Os ligantes PQM-225, PQM-263 e PQM-265 e PQM-266 tiveram um perfil antioxidante significativo frente ao estresse oxidativo induzido com DPPH, t-BOOH e 6-OHDA, com destaque para PQM-263 que induziu cerca de 31% da liberação de glutationa intracelular em uma concentração de 20 μM. Além, PQM-225 inibiu 53% da atividade enzimática de monoamino oxidase B (MAO B). Finalmente, PQM-189, exibiu potencial anti-inflamatório regulando a expressão genica de óxido nítrico sintetase indutivél (iNOS) e interleucina 1β (IL-1β) induzida pelo tratamento com lipopolissacarídeo (LPS). Portanto, se ressalta o caráter neuroprotetor destes compostos na diminuição de radicais livres decorrentes do estresse oxidativo e de processos inflamatórios.
Abstract: The term "neurodegenerative disease" includes a range of diseases that primarily affect the neurons of the human brain, major components of the central nervous system, when they are damaged generate a set of progressive neurological injury, leading to problems with locomotion, dementia, memory loss, neuronal death etc. The main neurodegenerative diseases (NDs) are Alzheimer, Parkinson and Huntington. The pharmacological treatments aimed to treat the characteristic symptoms of each disease, but the treatment is inefficient due to the multi-factorial character that includes oxidative stress, neuroinflammation and proteotoxicity. In this context, the development of a treatment that covers all factors involved in NDs is a medical and socioeconomic priority. This study aimed at the rational design, synthesis, characterization and pharmacological evaluation of three series of new compounds inspired by the properties of donepezil (1), curcumin (2) and thalidomide (3). These series are molecular hybrids from standard compounds joined by a hydrazide spacer or an amide. 36 substances were synthesized, of which 4 compounds were cholinesterase inhibitors: PQM-189, PQM-263 and PQM-266, selective AChE inhibitors (IC50 of 3.15, 13.04 and 9.19 μM, respectively) and PQM-272, selective BuChE inhibitor (IC50 of 11.94 μM). The ligands PQM-225, PQM-263 and PQM-265 and PQM-266 had a significant antioxidant profile against DPPH, t-BOOH and 6-OHDA-induced oxidative stress, especially PQM-263 which induced about 31% release of intracellular glutathione at a concentration of 20 μM. In addition, PQM-225 inhibited 53% of MAO B enzymatic activity. Finally, PQM-189 exhibited anti-inflammatory potential by regulating LPS treatment through down-regulation of iNOS and IL-1β gene expression. Therefore, the neuroprotective character of these compounds in the elimination of free radicals due to oxidative stress and inflammatory processes is emphasized.
Palavras-chave: Doenças Neurodegenerativas
Ligantes
Estresse Oxidativo
Fármacos Neuroprotetores
Área(s) do CNPq: QUIMICA::QUIMICA ORGANICA
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal de Alfenas
Sigla da instituição: UNIFAL-MG
Departamento: Instituto de Química
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Citação: CRISTANCHO ORTIZ, Cindy Juliet. Síntese e avaliação farmacológica de novos ligantes multialvo visando ao tratamento de doenças neurodegenerativas. 2020. 379 f. Tese (doutorado em Química) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2020.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
Endereço da licença: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
URI: https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1539
Data de defesa: 4-Fev-2020
Aparece nas coleções:Doutorado

Arquivos associados a este item:
Arquivo Descrição TamanhoFormato 
Tese Cindy Juliet Cristancho Ortiz.pdf25,48 MBAdobe PDFBaixar/Abrir Pré-Visualizar


Este item está licenciada sob uma Licença Creative Commons Creative Commons